01.06.2025Der Funktionsverlust des Zinkfinger-Homeobox-4-Gens (ZFHX4) ist die Ursache einer neurologischen Entwicklungsstörung.

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8q21.11-Mikrodeletionen, die ZFHX4 betreffen, wurden zuvor mit einer syndromalen Form von geistiger Behinderung, Hypotonie, Gangunsicherheit und Hörverlust in Verbindung gebracht. Wir berichten über 63 Personen – 57 Probanden und 6 betroffene Familienmitglieder – mit proteintrunkierenden Varianten (n = 41), (Mikro-)Deletionen (n = 21) oder einer Inversion (n = 1), die ZFHX4 betreffen. Die Probanden zeigen variable Entwicklungsverzögerungen und geistige Behinderung, charakteristische Gesichtsmerkmale, morphologische Anomalien des Zentralnervensystems, Verhaltensänderungen, Kleinwuchs, Hypotonie und gelegentlich Gaumenspalten und Dysgenesie des vorderen Augenabschnitts. Die Phänotypen, die mit 8q21.11-Mikrodeletionen und intragene Funktionsverlustvarianten (LoF) von ZFHX4 assoziiert sind, überschneiden sich weitgehend, obwohl aus Leukozyten gewonnene DNA ein leichtes gemeinsames Methylierungsprofil für (Mikro-)Deletionen aufweist. ZFHX4 zeigt eine erhöhte Expression während der Entwicklung des menschlichen Gehirns und der neuronalen Differenzierung. Darüber hinaus deuten über Immunpräzipitation gefolgt von Massenspektrometrie (IP-MS) identifizierte ZFHX4-interagierende Faktoren auf eine wichtige Rolle von ZFHX4 in zellulären Signalwegen hin, insbesondere während der Histonmodifikation, des Proteintransports, der Signalübertragung, des zytosolischen Transports und der Entwicklung. Darüber hinaus haben wir mit CUT&RUN beobachtet, dass ZFHX4 an den Promotor von Genen bindet, die eine entscheidende Rolle bei der Embryonal-, Neuronen- und Axonentwicklung spielen. Außerdem haben wir untersucht, ob die Störung von zfhx4 zu kraniofazialen Anomalien bei Zebrafischen führt. Zebrafische der ersten Generation (F0) mit zfhx4-Crispant, einer (mosaikartigen) Mutation für zfhx4-LoF-Varianten, weisen im Vergleich zu Kontrollzebrafischen einen deutlich kürzeren Meckel-Knorpel und kleinere Siebbeinplatten auf. Verhaltensuntersuchungen zeigten eine verringerte Bewegungsfrequenz bei den zfhx4-Crispant-Zebrafischen im Vergleich zu den Kontrollen. Darüber hinaus wurden strukturelle Anomalien im Hinterhirn der Zebrafische festgestellt. Zusammenfassend lassen unsere Ergebnisse auf eine ZFHX4-assoziierte neurologische Entwicklungsstörung schließen und weisen auf eine Rolle von zfhx4 bei der Bildung des Gesichtsskeletts, der Gaumenentwicklung und dem Verhalten hin.

Schlüsselwörter:

8q21.11 Mikrodeletion, ZFHX4; kraniofaziale Entwicklung, Methylierungsprofil, neurologische Entwicklungsstörung, Neurogenese, Augenanomalien, orofaziale Spalte, Transkriptionsfaktor, Transkriptionsregulation

Die vollständige Publikation finden Sie hier:

Loss of function of the zinc finger homeobox 4 gene, ZFHX4, underlies a neurodevelopmental disorder. 
PMID: 40367947, DOI: 10.1016/j.ajhg.2025.04.008, S2CID: 278612778. American Journal of Human Genetics, 112(6):1388-1414. 1. Juni 2025.

Autoren:

Pérez Baca, María del Rocío; Palomares-Bralo, María; Vanhooydonck, Michiel; Hamerlinck, Lisa; D’haene, Eva; Leimbacher, Sebastian; Jacobs, Eva Z; De Cock, Laurenz; d’Haenens, Erika; Dheedene, Annelies; Malfait, Zoë; Vantomme, Lies; Silva, Ananilia; Rooney, Kathleen; Zhao, Xiaonan; Saeidian, Amir Hossein; Owen, Nichole Marie; Santos-Simarro, Fernando; Lleuger-Pujol, Roser; García-Miñaúr, Sixto; Losantos-García, Itsaso; Menten, Björn; Gestri, Gaia; Ragge, Nicola K; ZFHX4, Consortium; Sadikovic, Bekim; Bogaert, Elke; Vleminckx, Kris; Naert, Thomas; Syx, Delfien; Callewaert, Bert L; Vergult, Sarah.