Struktur-Funktions-Beziehung fibrillärer Polymorphe von Alpha-Synuclein aus unterschiedlichen Synukleinopathien
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Zusammenfassung
Die Aggregation des Proteins Alpha-Synuclein (αSyn) ist ein gemeinsames Merkmal mehrerer neurodegenerativer Erkrankungen, die zusammenfassend als Synukleinopathien bezeichnet werden, deren Pathobiologie bislang jedoch nur unzureichend verstanden ist. Es wird angenommen, dass die unterschiedlichen phänotypischen Merkmale der Synukleinopathien – Morbus Parkinson (PD), Demenz mit Lewy-Körperchen (DLB) und Multisystematrophie (MSA) – auf strukturell unterschiedliche Formen von αSyn in seinen amyloiden Aggregatzuständen zurückzuführen sind. In dieser Studie zeigen wir – unter Verwendung von kovalenter Markierung und limitierter Proteolyse kombiniert mit Massenspektrometrie (LiP-MS) sowohl in vitro als auch in situ in neuronalen Zellen sowie direkt in nativen Hirnhomogenaten von Patienten –, dass pathogene αSyn-Spezies aus unterschiedlichen Synukleinopathien (PD, DLB und MSA) strukturell voneinander abweichen. Darüber hinaus stellten wir fest, dass diese strukturellen Unterschiede der Fibrillen mit unterschiedlichen Interaktomen und neuronalen Reaktionen verbunden sind. Wir entdeckten krankheitsspezifische Ubiquitinierungsmuster und Umsatzprofile pathogener αSyn-Spezies, identifizierten molekulare Signalwege, die spezifisch auf die Aufnahme verschiedener fibrillärer αSyn-Polymorphe reagieren, und konnten eine Untergruppe der beteiligten Proteine als potenzielle direkte Interaktionspartner von αSyn bestimmen. Insbesondere zeigten Komponenten des Ubiquitin-Proteasom-Systems (UPS) – darunter E3-Ubiquitin-Ligasen, Chaperone und Deubiquitinierungsenzyme – krankheits- bzw. polymorphspezifische Interaktionsmuster, die möglicherweise die unterschiedliche Abbauresistenz von patientenabgeleiteten αSyn-Fibrillen erklären. Genetische Modulation mithilfe von CRISPR-basierten Werkzeugen zeigte, dass Mitglieder des UPS-Abbauwegs (drei E3-Ligasen: UBE3A, TRIM25, HUWE1 sowie die AAA+ ATPase VCP) die Bildung von αSyn-Einschlüssen auf stammabhängige Weise reduzierten. LiP-MS identifizierte außerdem Proteinsätze mit veränderter Protease-Empfindlichkeit in postmortalen Hirnhomogenaten von PD-, DLB- und MSA-Patienten. Diese Proteinsätze waren weitgehend krankheitsspezifisch und umfassten Proteine, die auch in Zellen verändert waren, die mit Fibrillen aus der jeweils entsprechenden Krankheit behandelt wurden. Unsere Ergebnisse liefern neue Einblicke in die zellulären Prozesse, die an der Akkumulation und dem Abbau pathogener αSyn-Aggregate bei PD, DLB und MSA beteiligt sind, und stellen eine Ressource potenzieller neuer Wirkstoffziele für diese Synukleinopathien dar.
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Serdiuk, Tetiana; Redeker, Virginie; Savistchenko, Jimmy; Neupane, Sandesh; Haenseler, Walther; Fleischmann, Yanick; Reber, Viviane; Keller, Sabrina; Tiberi, Cinzia; Bachmann-Gagescu, Ruxandra; Gstaiger, Matthias; Braun, Thomas; Riek, Roland; Gentleman, Steve; Aguzzi, Adriano; de Souza, Natalie; Melki, Ronald; Picotti, Paola (2025).
Structure-function relationship of alpha-synuclein fibrillar polymorphs derived from distinct synucleinopathies
PMID: TBA, DOI: 10.1101/2025.10.13.682210, S2CID: TBA, medRxiv, Cold Spring Harbor Laboratory, 682210. 2025, October 13. PREPRINT.