Neue Mutation bei familiären Kavernomen entdeckt – Ganzgenom-Sequenzierung macht den Unterschied
Eine aktuelle Kurzmitteilung im Fachjournal Neurogenetics berichtet von einem bemerkenswerten Fortschritt in der Diagnostik familiärer zerebraler Kavernome (FCCM): Eine bislang unentdeckte strukturelle Variante im KRIT1-Gen, die durch Ganzgenom-Sequenzierung (WGS) identifiziert wurde, hat neue Perspektiven eröffnet.
Neue Mutation bei familiären Kavernomen entdeckt – Ganzgenom-Sequenzierung macht den Unterschied
Familiäre zerebrale Kavernome (FCCM) sind seltene, aber klinisch relevante Gefässfehlbildungen im Gehirn. Sie können zu epileptischen Anfällen, Blutungen und neurologischen Ausfällen führen. In den meisten Fällen lassen sich genetische Ursachen in den Genen KRIT1, CCM2 oder PDCD10 nachweisen. Doch manchmal bleiben selbst moderne Standardtests wie Paneldiagnostik oder Exom-Sequenzierung ohne Befund – obwohl die Familienanamnese eindeutig ist.
Genau das war Ausgangspunkt einer aktuellen Studie, die kürzlich im Fachjournal Neurogenetics veröffentlicht wurde. Dort berichten die Autor:innen über eine Patientin mit typischen Symptomen und familiärer Häufung, bei der zunächst keine Mutation nachweisbar war.
WGS deckt versteckte Mutation auf
Erst durch den Einsatz der Ganzgenom-Sequenzierung (Whole Genome Sequencing, WGS) wurde die entscheidende Veränderung gefunden: eine komplexe strukturelle Variante im KRIT1-Gen. Dabei war ein intronisches Fragment invertiert in ein Exon eingebaut, was zu einem Frameshift und damit zu einem funktionslosen Protein führte.
Diese Art von Mutation wäre mit herkömmlichen Verfahren kaum aufgespürt worden. Durch die Diagnose konnte nicht nur die Patientin selbst, sondern auch ihre gesunden Verwandten gezielt genetisch getestet und beraten werden.
Bedeutung für die Praxis
Die Arbeit zeigt eindrücklich, dass WGS in der diagnostischen Kaskade für FCCM eine wichtige Rolle spielen kann:
Erste Stufe: Paneltests oder Exom-Sequenzierung – effizient und für die Mehrzahl der Fälle ausreichend.
Zweite Stufe: WGS bei starkem klinischem Verdacht und negativer Erstdiagnostik.
So lassen sich auch seltene, komplexe strukturelle Varianten erkennen, die sonst unentdeckt bleiben würden.
Fazit
Für die medizinische Genetik bedeutet dieser Fallbericht zweierlei:
Technologische Vielfalt ist entscheidend, um allen Patient:innen eine präzise Diagnose zu ermöglichen.
WGS gewinnt zunehmend an klinischer Relevanz, insbesondere bei genetisch heterogenen Erkrankungen mit komplexen Mutationsspektren.
Die Entdeckung dieser neuen KRIT1-Variante ist ein Beispiel dafür, wie moderne Sequenzierungstechnologien den Weg von der „diagnostischen Odyssee“ hin zu gezielter Betreuung und Beratung deutlich verkürzen können.
Literatur
Pilz, Robin A; Begemann, Matthias; Pfister, Surema; Boonsawat, Paranchai; Rauch, Anita; Kurth, Ingo; Felbor, Ute; Rath, Matthias (2025).
Familial cerebral cavernous malformations caused by a novel germline structural variant in the KRIT1 gene.
PMID: 40874960, DOI: 10.1007/s10048-025-00847-2, S2CID: TBA. Neurogenetics, 26:65.
Björn Kleijkers, Infrastruktur & Kommunikationsmanager